二甲双胍的10大新效

佩襄 233 0

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近年来,二甲双胍相关的基础研究和临床研究取得了不少新进展。二甲双胍作用机制具有多样性,可作用于各种器官系统。

降低心血管风险

二甲双胍对心血管的保护作用机制包括改善血糖、减轻体重、调节肠道菌群、调节凝血功能、减少炎症和氧化应激、改善血管内皮功能以及其他代谢指标等。多项随机对照临床试验、前瞻性观察性研究和大型荟萃分析均显示,长期使用二甲双胍与心血管疾病和心血管死亡风险降低相关。

肥胖与糖尿病之间关系密切,作为一种降血糖药物,二甲双胍也被探索能否用于减重。二甲双胍减重的假定机制为:通过组织特异性单磷酸腺苷激酶(AMPK)作用,减少食物摄入量,增加胰岛素敏感性。一项针对154例非糖尿病肥胖患者的研究发现,使用二甲双胍的患者体重显著下降。类似地,一项研究比较了使用二甲双胍和其他降糖药的2型糖尿病患者减重效果,发现相比于使用罗格列酮和格列本脲的患者,使用二甲双胍的患者体重降低更明显。不过,荟萃分析显示,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)减重效果优于二甲双胍、磺脲类药物和二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂。

二甲双胍能够改善脂肪的成分与代谢,降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,而保持或轻度增加高密度脂蛋白胆固醇水平。一项分析二甲双胍对2型糖尿病患者血脂影响的荟萃分析显示,相比于安慰剂组,二甲双胍组患者的平均甘油三酯水平显著降低。另外一项荟萃分析则纳入了非糖尿病患者,发现二甲双胍可降低非糖尿病人群的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。

尽管二甲双胍无法改善非酒精性脂肪性肝炎的病理变化,但可以改善胰岛素抵抗、降低血糖、减轻体重。《中国成人2型糖尿病合并酒精性脂肪性肝病管理专家共识》推荐:对于超重、肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的降糖治疗,二甲双胍仍是可以考虑的选择。相关研究显示,二甲双胍与吡格列酮联用,可有效降低初诊糖尿病合并NAFLD患者肝脏脂肪含量和γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)水平。有学者认为,这可能与二甲双胍对肠道菌群的影响有关,二甲双胍可增加梭杆菌门和放线菌门的相对丰度,以及肠道菌群网络的复杂性和稳定性。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(PCOS)是常见生殖内分泌代谢性疾病,主要发病机制为胰岛素抵抗。因此,有学者尝试用二甲双胍治疗PCOS。一项荟萃分析认为二甲双胍是PCOS患者生活干预的有效辅助手段,可减轻体重,改善胰岛素抵抗和血脂水平。此外,二甲双胍可通过减少高胰岛素血症,来降低PCOS患者睾酮水平。

目前,中国尚未批准二甲双胍用于治疗PCOS。根据《多囊卵巢综合征中国诊疗指南(2018版)》的推荐建议,二甲双胍可用于以下情况:1)PCOS伴胰岛素抵抗的患者;2)PCOS不孕、氯米酚抵抗患者促性腺激素促排卵前的预治疗。

降低癌症风险

越来越多的临床前研究和临床研究证据表明,二甲双胍具有降低癌症风险作用。荟萃分析显示,二甲双胍与肺癌、前列腺癌、直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤发生风险降低相关。

人类免疫缺陷病毒感染并发症

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者常见的代谢并发症有:脂肪代谢障碍、血脂异常、葡萄糖代谢改变和骨密度降低。过去,人们普遍认为HIV的代谢并发症与抗逆转录病毒疗法(ART)有关。但近期有研究显示,宿主因素和直接病毒效应也与代谢并发症有关。

HIV脂肪代谢障碍与胰岛素抵抗有关,而胰岛素抵抗又增加了HIV感染者罹患心血管疾病的风险。一项为期3个月的临床随机试验,探讨了26例无糖尿病的HIV感染者使用二甲双胍治疗HIV脂肪代谢障碍综合征的效果,发现二甲双胍可使患者空腹胰岛素水平降低14%,体重显著减轻、腰围减小、舒张压降低。但另外一项同样研究二甲双胍对HIV脂肪代谢障碍的结果与之相反,研究未观察到二甲双胍组和安慰剂组在血脂或胰岛素敏感性方面存在差异性。

降低认知功能障碍风险

二甲双胍对认知功能的影响目前尚不明确。基础研究显示,二甲双胍可以通过AMPK信号通路激活下游的神经干细胞中的非典型PKC-CBP通路,促进神经元的生长,或对神经系统损伤具有修复作用。有证据表明,二甲双胍可穿透血脑屏障进入大脑,保护神经,或对预防和治疗认知障碍、亨廷顿病、中风、痴呆和脓毒症致获得性肌无力综合征有益。但多数研究均为基础医学研究,仍有待继续探索。

抗衰老

无论是线虫、啮齿动物,还是哺乳动物,多种动物模型均显示,限制热量是延长寿命尤为有效的方式。这一现象背后的机制在于胰岛素和胰岛素样GF-1减少。长寿与参与胰岛素信号转导的基因及其转录因子DAF-16有关。

动物实验发现,二甲双胍与秀丽隐杆线虫和部分啮齿动物(如小鼠)的寿命延长相关。这或许意味着,二甲双胍具有延长健康寿命的作用,且可预防衰老。目前也有部分临床试验探索将二甲双胍应用于健康人群以达到延长寿命的目的,但尚缺乏任何有利证据。

来自二甲双胍对老年人增强力量训练有效反应(MASTERS)试验的数据显示,健康老年人中,使用二甲双胍会损害肌肉对阻力训练的反应,也因此抵消了体力活动带来的益处。

因此,二甲双胍的抗衰作用仍存在争议。未来需要通过长期随访研究,以详细了解衰老发生的过程,以及不同抗衰模式的作用机制,以进一步探索二甲双胍的抗衰作用。

降低医源性库欣综合征风险

全世界范围内,大约有2%~3%的人群因各种疾病而需要接受糖皮质激素治疗。长期使用糖皮质激素类药物可能会增加医源性库欣综合征发病率,尽管已有几类类固醇保留剂,但大多数患者仍需要长期使用糖皮质激素。

一项研究中,此前未接受过糖皮质激素治疗的患者,在早期使用糖皮质激素和二甲双胍,结果发现,二甲双胍对接受糖皮质激素治疗的非糖尿病患者血糖控制有益。因此,有学者认为,对于需要长期使用糖皮质激素的患者,使用二甲双胍可能是有益的。

正确认识二甲双胍体外研究

关于二甲双胍的作用机制已有大量研究,但确切机制仍存争议,因为早期临床前模型、体外实验和细胞系模型中,二甲双胍使用浓度远高于人体治疗使用浓度,其中临床前研究使用浓度几乎是2型糖尿病患者使用浓度阈值的10~100倍。因此,仍需开展更多大型改良临床前研究和临床试验,并以此为基础,得出二甲双胍对多种疾病是否有益的结论。

小结

一直以来,二甲双胍都是治疗2型糖尿病的基石。随着越来越多的新型降糖药的出现,治疗糖尿病也有了更多选择,但具有多种效应的二甲双胍似乎仍具有更大优势。目前,已经发现二甲双胍在糖尿病、肥胖、癌症、心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病上均表现出有益作用,但大多数证据是基于体外和体内研究,且二甲双胍的使用浓度远超治疗浓度。基于目前临床前研究和观察性研究所收集到的二甲双胍效用的初步证据,各类临床试验中也在验证二甲双胍的疗效,以佐证其用于治疗慢性疾病的潜力。总体而言,二甲双胍具有应用于多种疾病治疗的潜力,但仍缺乏在不同人群中开展更多大型研究来证实其潜力。

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